Introdução
O
habitat natural do coronavírus abrange imensos géneros e espécies do reino
animal; especula-se a sua replicação em outros reinos como bactérias, protozoários,
fungos e plantas; nada está cientificamente concluído. Sabe-se também, que
estes vírus habitam abundantemente, entre outros, animais domésticos como o
porco, cão, gato, galinha, peru; só no homem há sete estirpes a causar doenças
das quais quatro cursam habitualmente com ligeiros sintomas de resfriado comum
e três podem causar a morte, frequentemente em relação com a síndrome
respiratória aguda severa. O novo coronavírus, causador da doença designada
Covid-19, tem um genoma cuja identidade nucleotídica se aproxima em 96% do
genoma de coronavírus encontrado em morcegos, 91% em pangolim, 80% no antigo
SARS-CoV-1, 55% no MERS-CoV, e finalmente 50% no CoV da constipação ou
resfriado comum; esta semelhança identitária nucleotídica provoca, em termos clínicos,
idêntica percentagem semiológica; por outro lado, a origem viral torna-se
polémica. As ciências genéticas, com as suas técnicas modernas de análise,
recusam que o vírus tenha sido obtido pelos métodos da engenharia genética com
manipulação dos genes; por outro lado, a genética clássica está muito
impossibilitada na aplicação prática já que o vírus, no seu ciclo de vida, não
se reproduz por cromossomas; também, a genética de populações, encontra as suas
dificuldades na falta de alelos para ocupação de um locus génico. A emergência da epidemiologia genética, desde que bem
adequada a populações virais, poderia ter um contributo significativo para ajudar
a esclarecer a origem do actual coronavírus pandémico; é isso que, muito
resumidamente, será aqui esboçado; não será um trabalho final, nem sequer bem
estruturado, será apenas uma simples ideia da imaginação criativa sobre a
aplicação da função de Patrício em estudos de epidemiologia genética viral com
a finalidade de prestar uma breve contribuição para o esclarecimento da origem
do actual coronavírus pandémico.
Fundamentação matemática elementar
Considere-se
a seguinte função de Patrício:
n! = Σnk=0(nk)(-1)k(n+z-k)n
Correspondendo
n ao número da linha, ou fila, do
triângulo aritmético e estando a letra k
relacionada com a respectiva coluna, pois, surge o símbolo do coeficiente
binomial (nk)
que se refere aos seus conjuntos de combinações simples.
A
expressão (n+z-k)n tem interpretações mais amplas, mais latas e mais
complexas: Efectivamente, considerando o conjunto total de n, pois, (n+z-k) pode aqui ser interpretada, de acordo com os
conhecimentos matemáticos actuais da análise combinatória, como a contagem do
número de alterações, variações ou permutações, que podem ocorrer com o último
membro de cada agrupamento delimitado por k;
obviamente que esta interpretação, considerando que se trata de arranjos
simples, apenas será válida quando z = 1, outros valores de z poderão ser interpretados como um
significado da quantidade de restrições que são colocadas ao respectivo grau de
liberdade permutacional, condicionando assim a contagem do número de
alterações, variações ou mutações que poderiam ocorrer. Como o valor de z será igual
para todos os agrupamentos delimitados por k,
então, também assim será o respectivo condicionamento do grau de
liberdade.
A
expressão (n+z-k)n tem um expoente de valor igual a n; isto poderá ser interpretado, de acordo com a análise
combinatória, como arranjos com repetição; por conseguinte, se z = 1,
então significa que as mutações ocorridas no ultimo membro de cada agrupamento
delimitado por k formam, agora, conjuntos
de (n+z-k)
elementos que fazem grupos de arranjos com repetição tomados n a n.
Enquanto
o coeficiente binomial (nk) diz respeito, apenas, a conjuntos de combinações
simples, combinações que não se repetem, combinações que não se submetem a
qualquer ordem, destino, orientação ou finalidade; pois, a expressão (n+z-k)n, tem sempre implícita a necessidade da ordem, por conseguinte, a ordem
funciona nesta expressão (n+z-k)n como um terceiro elemento ou factor a ter em conta, a
influenciar a contagem; efectivamente, tanto considerando apenas o último
elemento dos arranjos simples como, e também, na contagem dos arranjos com repetição;
pois, nesta expressão (n+z-k)n, a ordem é sempre importante para o determinismo do
resultado final.
A
ordem, a conjunção lógica que intersecta conjuntos e o princípio multiplicativo
de parcelas iguais, permitem o desenvolvimento de grafos associados a arranjos
com e sem repetição, sendo as permutações apenas um caso particular dos
arranjos; por outro lado as combinações, simples e completas, fundamentam-se no
acaso indeterminista, no princípio aditivo de uma disjunção lógica com união de
conjuntos sem qualquer ordem que lhe predetermine o resultado da contagem
final.
A
expressão Σnk=0(nk)(-1)k(n+z-k)n permite o somatório ou soma sucessiva dos vários termos sequenciais constituídos
pelo produto das combinações pelos arranjos; por conseguinte, verificam-se
relações sucessivamente aditivas entre o acaso combinatório mais a ordem dos
arranjos, na formação de um resultado final correspondente a existência da maior
ordem diferencial quantificada pelas permutações e patente na seguinte relação:
n!
= Σnk=0(nk)(-1)k(n+z-k)n.
Pode-se
agora filosoficamente concluir que destas relações entre o acaso indeterminista
e a ordem determinista resulta a maior ordem diferencial traduzida pelas
permutações; como que o acaso absorve a ordem na qual se transforma ou, por
outro lado, a ordem anula o acaso no cálculo quantitativo de um determinismo
final.
Genética quantitativa elementar do
coronavírus
A variabilidade fenotípica do
coronavírus e, portanto, a adaptação das suas espécies potencialmente
causadoras de SARS, relaciona-se principalmente com três proteínas: a proteína
spike (S) que se poderá relacionar com o contágio e infecção, a proteína ORF8
que poderá estar relacionada com a ligação ao reticulo endoplasmático e
apoptose, finalmente a proteína ORF3 que poderá estar relacionada com a
inibição das respostas dos hospedeiros que envolvam interferão. Constatou-se
que existem imensas estirpes de SARS-CoV
isoladas em vários hospedeiros incluindo morcegos Rhinolophus e outros animais;
a estirpe que primeiro contagiou um ser humano, a partir de um animal, teve de
sofrer alteração na proteína spike que faz a ligação ao receptor humano constituído
pela ACE2, no entanto, para manter a transmissibilidade, contagiosidade e
infecciosidade entre humanos, essa proteína S teve de sofrer nova alteração;
também foram necessárias alterações adaptativas nas outras duas proteínas, ORF3
e ORF8, para o desenvolvimento e evolução da doença SARS.
O
fenótipo viral, constituído pelas suas proteínas, tem o seu genoma genotípico
de RNA não segmentado, cadeia simples e polaridade positiva, com cerca de 20 a
32 Kilobases e aproximadamente 10 genes que codificam 24 a 30 proteínas.
O
tempo que cada virião demora a entrar na célula é de aproximadamente 10 minutos
mas o tempo até fazer novos viriões intracelulares, ou seja, o período de eclipse
é cerca de 10 horas; se entre os vários dados da métrica quantitativa, também for
considerado que o SARS-CoV2 tem preferência pelos pneumócitos e cada pessoa tem
cerca de 1011 células de pneumócito tipo I e II, pois, calculando que cada
célula liberte aproximadamente 103 viriões, torna-se relativamente fácil
estabelecer aproximações quantitativas de utilidade epidemiológica.
Em termos da variabilidade e adaptabilidade
genética são muito importantes as taxas de evolução e mutação viral;
efectivamente calcula-se que, no coronavírus, em cada locus génico, se acumulam aproximadamente 10-6 mutações
por ciclo de replicação; como cada ciclo de replicação demora cerca de 10
horas, o resultado são 103 ciclos por ano, agora, o produto da taxa
de mutação pelo número de replicações por ano, resulta em 10-3
mutações por locus e por ano.
A integração dos dados quantitativos: clínicos,
epidemiológicos e genéticos; permite estabelecer importantes relações de
causalidade científica.
Utilidade da
modelagem matemática por análise combinatória e probabilidades
A comparação entre os resultados calculados em
modelagem matemática probabilística pelas funções e fórmulas de Patrício Leite e
a realidade observada no coronavírus, permite testar hipóteses relacionadas com
a interferência humana, voluntária ou não, na disseminação desta pandemia. Efectivamente
aceita-se que os resultados do cálculo matemático serão sempre, ainda que eventualmente
fundados na ordem determinista dos arranjos, equiprobabilísticos; por
conseguinte, se os valores encontrados na realidade do coronavírus coincidirem
com os cálculos matemáticos teóricos, pois, conhecidos que sejam os vários
factores da evolução, aceita-se essa evolução como natural; quando os
resultados do cálculo teórico e os realmente observados no coronavírus não
coincidem, pois, aceita-se a possível interferência de algum elemento estranho
ou extraordinário. Ressalva-se que os modelos matemáticos são apenas modelos,
ou seja, falíveis e nem sempre contemplam todos os factores envolvidos na
evolução, inclusivamente, o próprio cálculo do intervalo de confiança pode
resultar enviesado, no entanto, qualquer contributo teórico constitui uma
preciosa ajuda fundamental para esclarecer as causas, desenvolvimento e
consequências desta pandemia.
Aplicação simples da função de Patrício
As
várias expressões numéricas, fórmulas e funções de Patrício, expandiram-se com
tal ordem de grandeza que permitem, já, modelar cálculos matemáticos muito próximos
da realidade natural em que o coronavírus se desenvolve; no entanto, agora,
será apenas imaginado um breve ensaio preambular com finalidade
exemplificativa.
Efectivamente;
Considerando
a função de Patrício assim definida: n! = Σnk=0(nk)(-1)k(n+z-k)n
Considerando
que o genoma do coronavírus tem 10 genes.
Considerando
o valor de z
= 1 (para permitir o cálculo de permutações sem alterações do grau de
liberdade).
Considerando
que a evolução viral segue a variação genética dos vírus cujas recombinações,
tanto pela troca de segmentos de RNA como pelo seu rearranjo, correspondem as
combinações matemáticas; considerando também que as mutações virais
correspondem às permutações matemáticas.
Vem:
n = 10 (genes)
O
símbolo n corresponde, no triângulo
aritmético, ao número da linha ou fila; aqui corresponde ao número ou conjunto
total de genes do genoma viral; o símbolo k
corresponde ao limite que é colocado a cada agrupamento de combinações ou
recombinações mas também de mutações, ou permutações nos respectivos arranjos.
As
combinações simples (nk) surgem agrupadas nos conjuntos seguintes:
(100) = 1
Aqui,
o estado inicial do genoma do coronavírus mantém-se inalterado e sem novas
recombinações dos seus genes.
(101) = 10
Aqui,
considerando que o número de genes individuais é 10, pois, se as recombinações
ou rearranjos ocorrerem em cada gene individual também se mantém esse número.
(102) = 45
Agora,
se o número de recombinações dos segmentos de material genético se efectuar na
combinação de dois a dois genes de cada vez pois o número total desses
agrupamentos combinatórios será de 45.
(103) = 120
Quando
se recombinam segmentos de RNA viral envolvendo 3 genes de cada vez, pois, em
10 genes diferentes, o total de agrupamentos com 3 a 3 genes é 120.
(104) = 210 idem
(105) = 252 idem
(n6) = 210 idem
(n7) = 120 idem
(n8) = 45 idem
(n9) = 10 idem
(n10) = 1 idem
O
somatório total de todos os agrupamentos de recombinações genéticas para os 10
genes do coronavírus é:
Σnk=0(nk) = 2n = 210 = 1024
Ficam
assim contadas detalhadamente todas as misturas ou recombinações simples de
genes, capazes de alterar o genoma do coronavirus, promovendo a sua
variabilidade genética e, eventualmente, por selecção natural, a sua evolução.
Qualquer recombinação genética simples que o vírus manifeste, pois, ou se
enquadra nas probabilidades aqui previstas ou, então, terá de ser ter a sua
causa investigada.
Uma
das interpretações possíveis para o significado da observação Σnk=0(nk)(-1)k = 0 implica a sua atribuição a simetria viral, tanto
ao nível do genoma como das proteínas constituintes do seu fenótipo com a
respectiva forma e estrutura.
Avançando
para a expressão (n+z-k) pois, desde que se considere z = 1, e no respectivo arranjo se contem as permutações
matemáticas partindo de n até k + 1, então, a interpretação implica
na quantidade de alterações ordenadas no genoma viral, constituído por n = 10 genes, a partir do número de
mutações ocorridas no último gene de cada agrupamento delimitado pelo valor de k, assim:
(10+1-0) = 11
Aqui
significa que o número de posições ordenadas que o primeiro gene a sofrer
mutação pode ocupar no genoma é igual a 11; de notar que se o genoma do
coronavírus não sofrer qualquer alteração, pois, todos os genes manterão as
suas posições com a ordem estabelecida pelo que esse número é igual a um.
(10+1-1) = 10
Considerando
que um gene não pode sofrer qualquer alteração, pois então, qualquer um dos
restantes, sofrendo mutação pode, ordenadamente, ter localização em qualquer
outro locus restante.
(10+1-2) = 9 idem
(10+1-3) = 8 idem
(10+1-4) = 7 idem
(10+1-5) = 6 idem
(10+1-6) = 5 idem
(10+1-7) = 4 idem
(10+1-8) = 3 idem
(10+1-9) = 2 idem
(10+1-10) = 1
Aqui,
o estado inicial do genoma do coronavírus mantém-se inalterado e sem novas mutações
dos seus genes.
Tendo
o arranjo genético das mutações ocorridas com repetição de elementos, pois, em
cada agrupamento, esse arranjo com repetição é dado por (n+z-k)n.
Agora
o total do produto final, ou seja, o total de permutações ou mutações genéticas
ordenadas no genoma, com 10 genes n
= 10; Z = 1 e k
variando entre 0 e 10, será dado, de acordo com a fórmula que se deduz a partir
de (n+z-k)n da função de Patrício, assim: Produto total de (n+z-k)n = [(n+z-k)!]n desde que k se
mantenha sempre constante e igual a zero. Por conseguinte: (10+1-0)10 = [(10+1-0)!]10 = (11!)10 = (39916800)10 ; este resultado é um número muito grande
pois inclui todos os casos de mutações possíveis nos 10 genes do coronavírus,
com e sem repetição, num o mais genes, incluindo os variados e respectivos
agrupamentos assim como o correspondente rearranjo ordenado de todo o genoma.
Conclusão (breve)
Efectuando
uma breve, simples e sintética interpretação, torna-se viável, com a função de Patrício: n! = Σnk=0(nk)(-1)k(n+z-k)n relacionar, em raciocínio lógico, todas as permutações simples
possíveis com combinações e grupos de combinações simples, arranjos e grupos de
arranjos, com e sem repetição, de modo a fornecer matéria para o cálculo
teórico de todas as probabilidades. A determinação prática das mutações ou
recombinações genéticas que, em realidade, ocorreram com o novo coronavírus é
necessária para confrontar com o cálculo do raciocínio lógico teórico; se os
resultados coincidirem ou não divergirem de modo significativo, pois, considera-se
que o coronavírus evoluiu de modo natural, de outro modo, terá de se investigar
uma causalidade mutacional provocada. Ainda que todas as investigações
científicas afastem definitivamente a convicção de que foi usada a moderna
tecnologia genética para alterar o coronavírus, pois, as teorias da conspiração
podem sempre sobreviver; efectivamente, a criatividade da mente humana é
proficiente em racionalizações, em arranjar razão para ter razão, em
criatividade convincente capaz de imaginar as mais fantásticas hipóteses, por
exemplo: poderiam-se considerar hipóteses de mutações ocorridas naturalmente
mas, de acordo com a genética clássica, seleccionadas em cativeiros, em
biotérios de morcegos ou outros animais transmissores; poderia-se também
considerar a hipótese de que algum dos SARS-CoV encontrado em vida selvagem, ou
seja, espontaneamente nos habitats naturais, nas grutas de morcegos, contendo
este novo coronavirus, simplesmente, tenha deliberadamente contaminado outros
morcegos, até que algum deles conseguisse, finalmente, infectar os seres humanos;
enfim, a criatividade humana e as correspondentes hipóteses são, realmente,
muito abundantes, para serem enumeradas. A realidade mostra que em política, os
factos políticos são, sempre, criados e usados pelo animal político; por
conseguinte, enquanto nos conflitos de forças manifestos, os antagonismos se aproximarem
do equilíbrio, torna-se impossível criar uma crença e convicção unanimemente
aceite por toda a população.
Doutor Patrício Leite, 18
de Maio de 2020
